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Tipos de toxina

Dr. Juan A. Burguera

Sabemos que en la toxina botulínica existe unos fallos primarios, es decir pacientes que desde el principio no van a responder nunca a la toxina botulínica; sabemos que hay otro grupo de pacientes que después de una primera respuesta, van a dejar de responder, son los fallos secundarios; y sabemos que muchas veces el punto de partida no es siempre el mismo y hay una cierta validación en cuanto a la respuesta a la toxina botulínica.

Quisiera acercarme a la cautela de decir primero está la toxina botulínica en el tratamiento de la distonía, que podemos esperar de ellos; segundo quisiera exponer qué es la toxina botulínica, cuales sus componentes, como actúa, como puedo diferenciar distintos tipos de toxina botulínica, cuales son los que están entrando actualmente y cuales son sus diferencias, cuales son los nuevos tipos de toxina botulínica cara a un futuro cercano; y cuales serían las perspectivas del uso de la toxina botulínica en un futuro.

En la distonía todo el mundo lo conocemos, que es una contracción no continúa, o continúa, que puede ser frontal, segmentaria, generalizada, fluctuante, diurna, paroxística…, medicación en la toxina botulínica, estaría fundamentalmente en el tratamiento de la distonía focal o segmentaria, es decir, blefaroespasmo, calambre del escribiente, tortícolis cervical, distonía oromandibular, y algunos que tienen distonías generalizadas en grupos musculares que nos interesan. Pero desgraciadamente, tenemos una limitación de dosis, no podemos pasar más allá de 400 unidades de toxina botulínica por módulos, por lo tanto no podemos pinchar con toxina botulínica todos los músculos distónicos, existe una dosis limitada.

En las distonías secundarias a una enfermedad de Wilson, será tratar la enfermedad de Wilson, aquellas cosas específicas. ¿Tratamientos farmacológicos? Pues pueden ser por vía oral, intrafecal, tratamientos quirúrgicos…, pero no tenemos que olvidarnos tampoco de los tratamientos psíquicos, sociales, de fisioterapia y rehabilitación, SIEMPRE.

La toxina botulínica está indicada en la denervación local, denervación local que hoy por hoy, lo que se está utilizando es narcotizaciones en ocasiones, productos tóxicos como el siguiente, y dentro de las toxinas, se han explorado la A, la B, y la F.

Con la denervación química local, lo que queremos es impedir la unión o la función del músculo, la unión del músculo, en la plantación de este músculo, por impedir que el paso del impulso nervioso al músculo. ¿Cuáles se han utilizado habitualmente? Yo tengo la suerte de aprender ciertas técnicas de alcoholizaciones en los años 70, con el profesor Fondó, entonces no existía toxina botulínica, y lo que hacíamos era alcoholizar, los músculos, el esternocledomastoideo, y el esplenio con el alcohol previo a infiltraciones con anestesia locales, y con sesiones cada vez semanal hasta que se completaba.

La infiltración de fenol es una antigua técnica, también conocida, conocida muy bien por los anestegenistas, en que puede bloquear la conducción nerviosa. Tenemos otros, y tenemos otras toxinas. ¿Por qué no se emplean y se está desplazando todo hacía la toxina botulínica? Normalmente por los efectos secundarios, efectos secundarios que serán reacciones inflamatorias, dolorosas, necrosis muscular, toxicidad en el órgano…

Recordemos el término de Toxina. Toxina en general, son substancias productoras de efectos tóxicos, segmentadas por las manifestaciones patológicas. Sus características generales más importantes son la de producir el efecto tóxico, y después de un período de incubación, y sobretodo ser antigénicas. ¿Qué quiere decir?, que somos capaces si recibimos una vacuna de tener defensas para evitar a la toxina.

La repetición de inyecciones de toxina botulínica a dosis muy altas, y con una frecuencia muy rápida, lo que podemos crear son anticuerpos, y por lo tanto fallos secundarios para ponerla. Por ello, muchas veces lo que planteamos no son dosis altas, y una frecuencia de espaciar el tiempo entre una infiltración y la siguiente.

La historia de la Toxina Botulínica. Previamente se conocía el botulismo, la Toxina Botulínica, el botulismo, viene de Egipto, era la enfermedad de los comedores de salchichas, porque las condiciones higiénicas de la producción de las salchichas, no eran buenas, y sobretodo en el Sur de Alemania, y se produjeron epidemias habituales de esta enfermedad, con parálisis que llevaba muchas veces a la muerte.

Fue en 1897, es un poco la historia desde que se plasman ciertos conocimientos, desde que se empiezan a tener ideas, hasta que se consigue su uso, su utilidad. Es decir, que a veces tardamos en tener resultados positivos, todo depende de la importancia de la enfermedad, de los recursos, de los intereses de la formación, para resolver esa experiencia.

En 1987 un médico belga relaciona el botulismo, la enfermedad de comedores de salchicha con la Toxina producida por una bacteria. En los años 20, ya se aísla no la bacteria sino el producto tóxico. En 1946 se purifica la toxina tipo A, de una forma cristalina, con lo cual ya se puede empezar a trabajar con ella. En 1973 se empieza a utilizar la Toxina Botulínica en el tratamiento de estrabismo, es decir, los ojos a inyectarlos para adaptar ciertos músculos del globo ocular en primates, en animales. En 1981 el primer ensayo en humanos, para ver si es verdad que se reproduce el efecto de la Toxina Botulínica del mono a una persona humana, parece que esto no ocurre porque los mecanismos son distintos, y como luego veremos si en vez de inyectar la Toxina Botulínica A, otro tipo de Toxina Botulínica de otro tipo que ya veremos después, veríamos que los resultados hubieran sido negativos.

En 1984 los ensayos en el blefaroespasmo y en el hemiespasmo hemifacial, la distonía cervical, la distonía focal, distonía espasmódica, etc.

¿Cuál es el mecanismo de acción de la Toxina? Los mecanismos de acción de la Toxina es impedir que el impulso nervioso pase del nervio al músculo, y éste haga la contracción muscular. Porque un impulso nervioso, en el sistema nervioso va por los nervios termina en este botón sináptico, este final del nervio, en el axón, el impulso llega y lo que hace es liberar la acetilcolina que está metida en estas vesículas, pasar al espacio sináptico en contacto con el músculo, unirse y producir una transmisión química que lo que hace es comprimir el músculo.

Lo que hace la toxina es inhibir que esta acetilcolina se libere y no llegue por lo tanto al músculo, y por lo tanto ese músculo no haga reacción.

En un registro de un fenómeno de blefaroespasmo, con dos electrodos en que vemos, que hay tres líneas, en esas líneas hay un momento de actividad, que aparece en negro, que sería cada contracción breve que va saliendo, hay un momento de parpadeo hasta que en la columna final lo que vemos es una contracción mantenida de los músculos. El tiempo es de un segundo, y la contracción mantenida es durante varios segundos que es lo que produce una distonía, lo que produce una ceguera funcional, el blefaroespasmo.

Con la toxina botulínica queremos bloquear el mecanismo por el cual se libera la acetilcolina, no llega al músculo y por lo tanto ese músculo se relaja. Aquí tenemos que tener dos cosas importantes, por eso a veces no funciona la toxina botulínica. Una sería la corrección del fenómeno distónico, sin mermar la actividad muscular fisiológica o funcional. Es decir, llegar a un equilibrio en que podemos disminuir el fenómeno distónico, pero no disminuimos, no impedimos, digamos que la función fisiológica. Ese equilibrio es difícil, probablemente si yo paralizo un músculo pero que controlamos es espasmo, y lo dejo totalmente paralítico no va a contraerse, pero tampoco va a poderse abrir ni cerrar, entonces vamos a tener una disfunción que va a producir un efecto secundario. ¿Qué es mejor? Llegar a un equilibrio en que el beneficio sea suficiente con la dosis exacta de toxina, que no siempre es fácil como veremos.

¿Cuál es la estructura de la toxina botulínica? Pues la toxina botulínica tiene una parte biotóxica, que es la que más nos importa, y otras proteínas no tóxicas. La parte tóxica tiene una cadena con más de 1300 aminoácidos, dependiendo un poco de que tipo de aminoácidos, tenemos distintos tipos de toxinas botulínicas, y tenemos distintos mecanismos de acción de la toxina botulínica.

La parte de proteínas no tóxicas también va a procurar el que sean, varíen también la expresión de los tipos de toxina botulínica, y nos va a provocar el que sean más antigénicas o menos antigénicas, es decir la capacidad de vacunarme permite a esta toxina, o crear resistencia a esta toxina.

Esta sería la parte tóxica de la toxina botulínica, es decir la cadena ligera pequeña, que correspondería a un tercio de los aminoácidos la parte neurotóxica, y la cadena que es sana, que correspondería a los dos tercios.

Y por otra parte, estas dos cadenas están unidas por estos puentes que tienen la particularidad, de que la luz, el PH, la agitación…, los rompe, y por lo tanto si los rompe, dejamos de tener un efecto tóxico o beneficioso, deja de ser toxina botulínica. Y esto tienen su importancia cuando descomponemos la toxina, el tiempo de aplicación que tenemos, cuando lo exponemos al sol, cuando lo exponemos a la luz, o cuando lo exponemos a un tiempo largo.

Si esta es la parte tóxica, nos fijamos arriba, vemos la parte neurotóxica, la cadena ligera, la cadena pesada, y vemos como esta cadena, esta parte neurotóxica, se une, se introduce dentro del terminal nervioso, y de ahí se libera primero la cadena ligera, y la cadena ligera es la que debería impedir, la liberación de acetilcolina, pero desde donde está almacenada la acetilcolina hasta que salga al exterior hay una serie de conductos, hay unos pasos que dependiendo del tipo de toxina botulínica que se nos va a bloquear un paso u otro.

Dependerá de que tipo de toxina botulínica tengamos para conocer el medio de transporte, del ácido acetilcolina de un sitio a otro. Cada toxina botulínica también es antigénica, es decir que a veces, el que sea uno resistente a la A, no quiere decir que sea resistente a la otra toxina botulínica, la B, o E, o la C.

Si nos fijamos en el interior de la terminal nerviosa vemos en la cadenita ligera neurotóxica, y vemos donde bloquea. A lo mejor vemos que en un sitio es bloqueada por la B, la D, la F y la C, en otro es bloqueada por la C, y en otro es bloqueada por la A, la E y D, dependiendo de cada toxina, puede bloquear un mecanismo de liberación de la acetilcolina.

¿Cuáles son las toxinas que tenemos nosotros actualmente? La que tenemos actualmente son la toxina botulínica, y existen dos productos en el mundo que es el Botox y Dysport, cada frasco tiene unidades distintas, en el Botox por ejemplo está en 100 unidades internacionales, en cambio en Dysport son 500 unidades. La dilución se realiza distinto, en Botox en 11´milímetro a 4 milímetros, y en cambio en Dysport de 1 a 2´5 es distinto.

La conservación del producto también es distinta, una tiene que estar congelada y la otra puede estar en una nevera entre 2 y 8 grados. La duración del efecto entre uno y otro, uno dura desde que se produce hasta que se consume, hasta la fecha de uso de 24 meses, en cambio el otro es de 29 meses.

Todo ello aparece en la difusión en que sea más multigenérico, aunque no sea totalmente equiparables entre ambas.

¿Cómo se produce la toxina?

Con un cultivo, de origen botulínico en un medio, 72 horas, recogerlo, medirlo, etc.

¿Cómo se comercializa?

Hoy por hoy tenemos dos productos Botox y Dysport.

¿Cómo se guardan?

Uno de 2 a 8 grados, otro congelado.

¿Cómo se preparan? ¿Cuánto tiempo se activa?

Desde su preparación, es horas de 2 a 4 horas.

¿Cuál es la concentración adecuada?

Varía, hablamos de unidades internacionales y no hablamos de peso, porque peso pertenece a la parte no neurotóxica, sino a la parte de peso digamos de la proteína, no toxina.

Internacionalmente vemos que una unidad Botox es de 4 miligramos, y unidad de Dysport es de 0´5. La toxicidad para provocar, ¿qué cantidad de toxina tenemos que inyectar a un humano, por kilogramo?, Haciendo una colación con respecto al mono, sería aproximadamente 40 unidades por kilogramo de peso.

¿Cuáles son las nuevas toxinas que se están empleando con éxito?

Se están empleando con éxito sobretodo en aquellos casos segmentarios la F y la C. La F en blefaroespasmo y distonía cervical, y la C en blefaroespasmo.

¿Y cuál es la toxina más adelantada que posiblemente en mayo del año que viene la dispongamos ya para su utilización?

Pues la toxina botulínica tipo B, que ya se ha empleado sobretodo en casos de distonía cervical resistente a la toxina botulínica A. Aquellos pacientes que han resistido, que eran resistentes, cada vez que se les inyectaba la toxina B con una mejoría importante.

¿Cómo se va a presentar?

Pues se va a presentar sin necesidad de diluir, ya en unidades y se carga en la jeringa directamente.

¿Cuál es la equivalencia en unidades?

Estamos multiplicando, serán 10.000 unidades, la distonía cervical será 10.000, es decir que la equivalencia de unidades entre la A, Botox y Dysport, y el Nevolop que es como se va a llamar, va a ser completamente distintas. No podemos hablar de unidades iguales para todas, tendremos que hablar de unidades para cada medicamento específico.

¿Y cuáles son los futuros?

Bueno, las de hace días manipular genéticamente estas toxinas y crear una toxina que sea menos antigénica, coger digamos la parte de proteínas no tóxicas, y digamos aparte la proteína tóxica, esto sería ideal porque sería menos antigénica, y sería más efectiva. También sería ideal conseguir una toxina que tuviera una potente duración, que durara más el efecto sin menoscabo de la funcionalidad.

Y un poco como apunte a la terapia génica, también quisiera decir que la toxina es un buen vínculo para introducir en las neuronas substancias o agentes que quisiéramos. Por tanto un pulso que tenemos ahí.

Siempre tenemos que valorar en todos los tratamientos dosis medias, contraindicaciones, interacciones que se pudieran dar con medicamentos que estemos tomando, efectos secundarios que tienen, valorar siempre los riesgos y beneficios, valorar siempre costes y beneficios, y cuando hablo de costes, no hablo de lo económico hablo del tiempo disponible de cada persona para adaptar el tiempo a una consulta, o un niño que debe dejar de ir al colegio para hacer la infiltración, hay que ver esto porque también son inconvenientes para el enfermo.