La Distonía es un fenómeno que puede ocurrir en múltiples enfermedades del sistema nervioso central y por lo tanto cuando hablamos de aspectos genéticos las conclusiones a las que llegamos difieren fundamentalmente en función de la causa que produce el síntoma.

La mayor parte de las Distonías que vemos en la clínica no tienen carácter hereditario sino que por el contrario son secundarias a una gran variedad de causas, entre otras la parálisis cerebral, las lesiones focales en el sistema nervioso central producidas por traumatismos, infartos o hemorragias cerebrales, infecciones, etc. Igualmente aparecen Distonías como consecuencia de efectos secundarios de multitud de medicinas y de algunas sustancias químicas de carácter tóxico.

Las Distonías de carácter hereditario pueden, en términos generales, dividirse en dos tipos:

– Distonías primarias, o idiopáticas, son aquellas en las que el fenómeno distónico es el aspecto clínico más importante que aparece en la enfermedad aún cuando pueden presentarse otros, generalmente con menor relevancia, por ejemplo, temblor.

– Distonías secundarias, son aquellas producidas por un trastorno genético o ambiental conocido, y en estos casos, el fenómeno distónico puede asociarse a otras series de síntomas clínicos que tienen mayor o menor importancia. En este sentido la Distonía puede aparecer en muchas enfermedades del sistema nervioso central de carácter hereditario.

Las enfermedades hereditarias pueden transmitirse según distintos patrones. Se conocen con el nombre de enfermedades autonómicas donantes a aquellas que se transmiten de padres a hijos, y en las que hay individuos afectos en sucesivas generaciones. En las enfermedades autosómicas dominantes se considera que cada uno de los hijos tiene el 50% de riesgo de heredar el cromosoma afecto del padre portador de la enfermedad y por lo tanto cada uno de los hijos tiene el 50% de posibilidades de desarrollar la enfermedad. Desde un punto de vista estadístico, en las enfermedades autosómicas dominantes, la mitad de los hijos presentan los síntomas del progenitor afecto, es decir, del enfermo de la generación anterior.

Esto ocurre en aquellas enfermedades que tienen una penetrancia completa, es decir, en aquellas enfermedades en las que toda persona que lleve el gen anormal presenta necesariamente síntomas de enfermedad. Muchas de las enfermedades del sistema nervioso y de otros órganos no tienen una penetrancia completa, lo que significa que no todas las personas que sean portadoras del gen presentan trastornos clínicos importantes. En este sentido, cabe la posibilidad de que en una enfermedad autosómica dominante el abuelo sea portador del gen y afecto por la enfermedad, el padre sea portador del gen y no afecto, y sin embargo, la tercera generación, es decir, la de los nietos, vuelva a presentar síntomas de la enfermedad similares a la de los abuelos como si la enfermedad hubiera saltado de la primera a la tercera generación sin afectar a la segunda.

Otra forma de herencia es la autosómica recesiva. En este caso los padres son portadores cada uno de ellos de un gen normal y de un gen anormal y no presentan síntomas clínicos. Cada uno de los hijos tiene un 25% de posibilidades, es decir una 1/4 parte de posibilidades de tener los dos genes anormales transmitidos por los padres, en cuyo caso padecerá la enfermedad. Otra 1/4 parte de los hijos tienen los dos cromosomas sanos de los padres y en este caso ni desarrollan síntomas clínicos ni lo transmiten a su descendencia, es decir, no son portadores. Finalmente en las enfermedades autosómicas recesivas, un 50%, es decir la mitad de los hijos, tienen un gen normal de uno de los padres y un anormal del otro progenitor, y en este caso, igual que sus antecesores, son portadores de la enfermedad pero no afectados por la misma.

El tercer tipo de herencia es el que conocemos con el nombre de ligada al sexo. En este caso los genes anormales se localizan en el cromosoma X, cromosoma del cual los varones tenemos uno y las hembras dos. Las enfermedades ligadas al sexo generalmente se comportan como las autosómicas, es decir, en el caso de los varones que sólo tienen un cromosoma X. si el gen anormal se encuentra en este cromosoma el paciente padecerá la enfermedad, en el caso de las mujeres, como tienen dos cromosomas X no padecen la enfermedad puesto que tienen uno normal y otro anormal, pero transmitirán la enfermedad a la mitad de sus hijos varones, es decir, a aquellos que reciban el cromosoma X anormal. Por el contrario las hijas de las mujeres portadoras de enfermedades ligadas al X serán en todos los casos sanas y en el 50% de los casos portadoras de la enfermedad. La mayor parte de las enfermedades ligadas la cromosoma X son transmitidas por las mujeres, porque en general en los varones producen un trastorno clínico tan severo que impide la procreación.

Sin embargo en el caso de que los varones afectos por enfermedades del cromosoma X puedan tener descendencia, sus hijos varones están libres de la enfermedad toda vez que han recibido su único cromosoma X del padre y las hijas de los varones afectos serian todas portadoras habida cuenta de que reciben necesariamente un cromosoma X del padre.

El cuarto tipo de herencia es la herencia mitocondrial. Los genes contenidos en las mitocondrias solo se transmiten a través de las hembras. Por tanto la transmisión de las enfermedades mitocondriales es siempre de madres a hijos e hijas. Los varones afectos no son nunca transmisores y las personas pueden expresar cuadros clínicos de muy distinta severidad.

Retomando el tema de las Distonías secundarias, es decir aquellas enfermedades del sistema nervioso central en las que además de Distonía suele haber otros síntomas clínicos, puede concluirse que hay muy diversos tipos de afectación, por ejemplo la Distonía es un fenómeno frecuente en algunas de estas enfermedades del sistema nervioso central de herencia autosómica dominante entre otras la enfermedad de Hurtington localizada en el cromosoma 4, la parálisis supranuclear progresiva todavía sin localizar, las ataxias espinocerebelosas localizadas en distintos cromosomas, las más frecuentes las tipo 1, II yIII localizadas respectivamente en los cromosomas 6y 14y otras. Entre las Distonías secundarias de carácter hereditario que ocurren en las enfermedades autosómicas recesivas conviene citar la neuroacantocitosis, no localizada por el momento, la ataxia talangiectasia, distintos tipos de enfermedades de los lípidos del sistema nervioso, distintas enfermedades del metabolismo de los aminoácidos, etc. Entre las Distonías secundarias ligadas al sexo cabe destacar fundamentalmente dos grupos, una la Distonía parkinsonismo de las Islas Filipinas que ocurren en personas jóvenes, solo varones, y como es previsible se localiza en el cromosoma X, e igualmente el síndrome de Mc Leod que se caracteriza por anomalías de las células rojas de la sangre, signos de enfermedad muscular y Distonía. Por último, entre las Distonías secundarias de carácter hereditario, conviene citar las que ocurren en enfermedades mitocondriales, enfermedades éstas de herencia materna, caracterizadas clínicamente por un trastorno de producción de energía en el cerebro y otros órganos.

El mayor interés desde el punto de vista hereditario lo tienen las Distonías primarias. En los últimos años ha habido grandes avances en estos terrenos. La Distonía de torsión idiopática se caracteriza en términos generales por un cuadro predominantemente distónico que empieza en la infancia, sobre todo en los miembros inferiores, y que a medida que van pasando los años tiende a generalizarse. Esta Distonía es de carácter autosómico dominante con penetrancia incompleta y fue localizada hace algunos años por un grupo de investigadores americanos en el cromosoma 9. La naturaleza del gen responsable de esta enfermedad y la función de la proteína codificada por el gen son en el momento actual desconocidas. Recientemente se han descrito otras Distonías, en todo similares a la de torsión idiopática, localizadas en otros cromosomas, una de ellas se ha localizado’ en el cromosoma 8, otra en el 18. Si bien existen pocas dudas sobre las características hereditarias de la Distonía de torsión idiopática, sí es más difícil determinar el carácter hereditario de algunas Distonías focales, es decir de pacientes con blefarospasmos, tortícolis, Distonía laríngea, etc. En algunos casos se han encontrado que estas formas focales aparecen en enfermedades en las que hay otras de carácter generalizado. En otros casos se han descrito familias que presentaban una forma focal de carácter hereditario, por ejemplo tortícolis. Por otra parte se ha visto que la presencia de casos secundarios de Distonía en las familias de los pacientes afectos de Distonía focal era mayor que en la población control lo que sugiere con toda probabilidad que en la mayor parte de las Distonías focales existe un fuerte componente hereditario.

Otra enfermedad que tiene un gran interés es la Distonía que responde a la levodopa. Esta enfermedad suele aparecer igualmente en niños generalmente en las piernas y se extiende progresivamente a otros territorios de cuerpo. Puede tener fluctuaciones en el sentido de que algunos de los niños se encuentran mejor recién levantados por las mañanas que a lo largo del día. Lo que caracteriza a la enfermedad es una magnifica respuesta a la levodopa, una medicación uti1izada en el tratamiento de la enfermedad de Parkinson. En el caso de las Distonías que responden a la levodopa el gen responsable de la producción de la enfermedad se encuentra localizado en el cromosoma 14y produce una proteína, que se conoce con el nombre de la hidrolasa del GMP cíclico, que a su vez produce una sustancia que es necesaria para la síntesis de DOPA. La deficiencia de este compuesto es lo que produce una disminución de DOPA y de productos derivados de la DOPA en el cerebro y por esto el tratamiento con DOPA produce mejorías espectaculares en estos pacientes.

En los momentos actuales disponemos de técnicas adecuadas para el diagnóstico molecular de las Distonías en el caso de la Distonía que responde por levodopa y en el caso de las Distonías de torsión idiopática. En el caso de la Distonía que responde a la levodopa es importante hacer el análisis molecular, habida cuenta de que no todos los pacientes responden a las primeras dosis de medicación y cabe, por lo tanto, pensar que algunos de ellos suspenden el tratamiento antes de que éste haya podido producir unos efectos terapéuticos que en la mayoría de los casos son espectaculares. El diagnóstico molecular de esta enfermedad puede realizarse mediante la detección de mutaciones en el gen de la hidrolasa del GMP cíclico, pero esta técnica produce resultados en muchos casos difíciles de explicar. Más fiable es sin embargo otro método diagnóstico muy sencillo, conocido con el nombre de sobrecarga de fenilalanina. En este caso se trata de ingerir un aminoácido, es decir una de las sustancias de las que se forman las proteínas, y medir las concentraciones de ese aminoácido al cabo de determinados períodos de tiempo en la sangre del paciente. El estudio es fácil de realizar y los resultados son muy fiables.

En relación con las Distonías de torsión idiopática no existe posibilidad de hacer el análisis en un individuo aislado, pero si existe otro caso familiar claramente diagnosticado puede procederse al diagnóstico presintomático de individuos aparentemente sanos. Esta determinación puede realizarse tanto en individuos adultos como en fetos durante las primeras semanas del embarazo de forma que los padres pueden determinar si el embrión que portan es o no sano y actuar de acuerdo con su conciencia y con la información recibida.